Aunque salió bien preparado de España el 25 de septiembre de 1493 desde el puerto de Cádiz con una flota de 5 naos y 12 carabelas, una tripulación de 1,500 hombres y equipo militar suficiente para ejercer el derecho de reclamar para España, atacar, conquistar y ocupar cualesquiera territorios desprotegidos a que se enfrentara, respaldada España por una absurda Bula Papal, del español valenciano Alexandro VI, quien parece no haberse percatado que llegar al mismo territorio partiendo en sentidos opuestos desde un punto, solo puede lograrse en planeta esférico. Tenía Cristóbal Colón con su flota de exploración y conquista como destino inmediato el Fuerte de la Natividad donde tuvo que alojar a parte de la tripulación de su viaje primero a América porque el hundimiento de la Nao Santa María hizo el retorno por mar una opción no factible. Acompañaban a Colón en este viaje el hermano aragonés Fray Bernardo Boil, a cargo de algunos religiosos franciscanos, y en favor de quien el papa Alejandro VI emitió bulas papales que le conferían poder pontificio para erigir iglesias, predicar y aplicar las penitencias que encontrara pertinentes. También Pedro de Margarit, jefe militar de la expedición, el navegante Miguel de Ballester, Diego Colón, hermano de Cristóbal, Miguel de Cuneo, el médico Diego Alvarez Chanca, Juan Ponce de León, Antonio de Torres, Pedro de Las Casas y su hijo adolescente Bartolomé, Juan de la Cosa, Alonso de Hojeda, y fray Ramón Pané, primer etnógrafo de América. Colón no siguió como ruta prefijada un trayecto que lo llevase directamente al Fuerte de la Natividad. En vez, parece tenido mayor interés en enriquecer o verificar sus conocimientos o entendimientos geográficos sobre las áreas aledañas a las que ya conocía. Así se desvía de la ruta obvia, lo cual le permitió arribar a otros territorios y conocer otras culturas.
Descubre el 4 de noviembre del 1493 la isla de Guadalupe, aproximadamente situada a 480 kilómetros al sureste de Puerto Rico, como centro del archipiélago de las Antillas Menores, en el en el que ya había visto el día anterior había visto las islas La deseada y Marie-Galante, nombre que recibirá su segunda carabela de comando. El 11 de septiembre de 1493 llegó a la isla de Santa María de Monserrate, el 16 de noviembre de 1493 a Puerto Rico.
El 27 de noviembre de 1493 llega a su pretendido destino, el fuerte de la Natividad, en la isla Española, hallándolo destruido y muertos a todos sus compañeros. Rastrea la costa buscando un emplazamiento más seguro, para el primer asentamiento europeo, y el 6 de enero de 1494 fundó la ciudad de La Isabela, en honor a la Reina de Castilla.
Colón, encargó a Fray Ramón Pané iniciar la evangelización en los pueblos vecinos a La Isabela, con intérpretes indígenas bilingües, del castellano y el taíno. Pero en los dos primeros poblados donde arribó el equipo de Pané, no hubo comunicación porque hablaban lenguas diferentes a las de los intérpretes de Pané.
